حال ہی میں ، اروناس اور فائزر نے اعلان کیا ہے کہ انہوں نے VEPDegestrant کے لئے امریکی ایف ڈی اے کو ایک نیا ڈرگ ایپلی کیشن (این ڈی اے) جمع کرایا ہے ، جس کا مقصد ESR1-mutated ER+/HER2- اعلی درجے کی یا میٹاسٹیٹک چھاتی کے کینسر کے مریضوں کے علاج کے لئے ہے۔ اس سے مارکیٹ کی منظوری کے لئے دنیا کی پہلی پروٹیک دوائی جمع کرائی گئی ہے۔
پروٹیک (پروٹولیسیس - ھدف بنائے ہوئے چمرا) ، ٹارگٹ پروٹین ڈگرائڈروں کی ایک نئی نسل کے طور پر ، اس کے نفیس "سالماتی سینڈویچ" ڈھانچے کے ساتھ منشیات کے ڈیزائن کی حدود کو نئی شکل دیتا ہے۔ ایک پروٹیک انو ایک سرے سے رابطہ قائم کرنے کے لئے ایک لنکر کا استعمال کرتا ہے جو ہدف پروٹین اور دوسرے سرے سے منسلک ہوتا ہے جو E3 ubiquitin ligase کو بھرتی کرتا ہے۔ یہ عمل ہدف پروٹین کو یوبیوکیٹین کے ساتھ ٹیگ کرتا ہے ، چالاکی سے یوبیوکیٹین - پروٹیزوم سسٹم کو ہدف پروٹین کو ہراساں کرنے کے لئے ہائی جیک کرتا ہے۔
اس کے عمل کے انوکھے طریقہ کار کی بدولت ، پروٹیک جدید منشیات کی نشوونما میں ایک گرم تحقیق کی سمت بن گیا ہے۔ اس نے خاص طور پر "ناقابل تردید" پروٹینوں کو نشانہ بنانے کے لئے صنعت کی نمایاں توجہ حاصل کی ہے ، اور اسے چھوٹے - انو منشیات کی نشوونما میں موجودہ رکاوٹوں کو توڑنے کے لئے ایک انتہائی امید افزا نئی ٹیکنالوجیز کے طور پر سمجھا جاتا ہے۔
چترا 1۔ پروٹیک کا طریقہ کار - ثالثی ubiquitination اور ہدف پروٹینوں کی پروٹاسومل انحطاط
تاریخی ارتقاء:
لیبارٹری کی تلاش سے لے کر کلینیکل کامیابیاں تک
چونکہ عملے کی ٹیم نے 2001 میں پہلا میٹپ 2 - ہراساں کرنے والے پروٹیک کی ترکیب کی ہے ، لہذا اس فیلڈ نے "پیپٹائڈ - پر مبنی دور" سے "تمام {-}}} - مالیکیول انقلاب میں ایک نمونہ شفٹ کیا ہے۔" ابتدائی پیپٹائڈ - پر مبنی پروٹیکس ، جبکہ اہداف کے فوائد کی پیش کش کرتے ہوئے ، بڑے سالماتی سائز ، پیپٹائڈ بانڈ عدم استحکام ، اور ترکیب اور طہارت میں مشکلات جیسے چیلنجوں کا سامنا کرنا پڑا۔ اس کے بعد ، محققین نے ایک آل - چھوٹے - انو پروٹیک ڈیزائن کو اپنایا۔ یہ سب {- چھوٹے انو پروٹیکس چھوٹے انو لیگنڈس کا استعمال کرتے ہیں تاکہ دونوں ہدف پروٹین اور E3 یوبیوکیٹن لیگیس دونوں کو بھرتی کریں ، جس سے تیزی سے ٹارگٹڈ پروٹین کی کمی کو قابل بناتا ہے جبکہ بہتر استحکام ، سیل پارگمیتا ، اور مصنوعی صلاحیت کی پیش کش ہوتی ہے۔
2019 میں ، عملے کے ذریعہ قائم کردہ ایک کمپنی ، اروناس نے پروسٹیٹ کینسر کے علاج کے لئے ڈیزائن کردہ اینڈروجن ریسیپٹر پروٹیک کے لئے دنیا کا پہلا کلینیکل ٹرائل شروع کیا ، جس میں کلینیکل ترجمے کے دور کی شروعات کی گئی۔
آج ، مارکیٹ کی منظوری کے لئے ویپ ڈیجسٹرینٹ کو جمع کرانا تصوراتی توثیق سے کلینیکل ایپلی کیشن تک ٹارگٹڈ پروٹین ہراس ٹکنالوجی کے سفر میں ایک اہم سنگ میل کی نمائندگی کرتا ہے۔
Yauzh.com کے اعداد و شمار کے مطابق ، ابھی تک ، ویپ ڈیجسٹرینٹ کے علاوہ ، 270 سے زیادہ پروٹاک - پر مبنی نئی دوائیں عالمی آر اینڈ ڈی پائپ لائن میں ہیں ، 33 پہلے ہی کلینیکل مراحل میں ہیں ، جس نے اس فیلڈ کی بھرپور نشوونما کو اجاگر کیا ہے۔
چترا 2 پروٹیک علاج معالجے کی عالمی R&D پیشرفت
میٹابولک پہیلیاں: پروٹیک کی ترقی میں پوشیدہ چیلنجز
اگرچہ پروٹیکس منشیات - کی طرح متعدد فوائد کی پیش کش کرتے ہیں ، جیسے کہ پراپرٹیز کی طرح ان کا ناول میکانزم روایتی چھوٹے - انو کلینیکل ترقیاتی حکمت عملیوں کا اطلاق کرتے وقت انوکھے خطرات پیش کرتا ہے۔ 2023 میں ، بین الاقوامی کنسورشیم برائے انوویشن اینڈ کوالٹی آف فارماسیوٹیکل ڈویلپمنٹ (آئی کیو) کے ہدف پروٹین ہراس ورکنگ گروپ نے ایک سروے کیا جس میں 18 کمپنیوں کو شامل کیا گیا جس میں ٹارگٹڈ پروٹین ڈگریڈرز کی ترقی میں مصروف ہے۔ اس مطالعے کا مقصد کلینیکل ڈویلپمنٹ مرحلے (شکل 3) کے دوران تسلیم شدہ انتہائی اہم R&D چیلنجوں کی نشاندہی کرنا ہے۔
اعداد و شمار 3 پروٹیک آر اینڈ ڈی میں کلیدی چیلنجوں کی عالمی تقسیم
زیادہ تر کمپنیوں نے فزیوکیمیکل خصوصیات کو ایک اہم تحقیقی توجہ مرکوز سمجھا ہے ، اور سبھی نے اس علاقے میں تشخیصی مطالعات کا انعقاد کیا ہے۔ باقی امور سبھی پروٹیکس کے حفاظتی مطالعات سے متعلق ہیں۔ ستر - پانچ فیصد کمپنیوں کا خیال ہے کہ پروٹیکس اور ان کے میٹابولائٹس کی زہریلا کو آف - پر تحقیق بہت ضروری ہے۔ تاہم ، 30 فیصد کمپنیوں نے ابھی بھی تشخیصی مطالعات کا انعقاد نہیں کیا ہے ، ممکنہ طور پر تشخیص کے موثر طریقوں کی کمی کی وجہ سے۔ جنینوں پر تھیلیڈومائڈ کے ٹیراٹوجینک اثرات کی طرح ، - ہدف کے اثرات کو آسانی سے پتہ نہیں چل سکا ہے یا غیر - کلینیکل زہریلا مطالعات میں ان کا سراغ نہیں لگایا جاتا ہے۔
پروٹیک میٹابولک خصوصیات اور میٹابولائٹس کا مطالعہ چھوٹے انووں کی نسبت زیادہ پیچیدہ ہے۔ پروٹیک ڈھانچے میں E3 ligase کی قسم ، POI ligand کی استحکام ، لنکر کی لمبائی ، کنکشن سائٹس ، اور سختی/لچک میں تغیرات جیسے عوامل تمام اثر و رسوخ پروٹیک میٹابولزم۔ لہذا ، جب پروٹیک انووں کی میٹابولک خصوصیات اور میٹابولائٹس کا مطالعہ کرتے ہیں تو ، یہ محض ان کے انفرادی لیگنڈ حصوں کی میٹابولک خصوصیات کے مجموعہ پر مبنی نہیں ہوسکتا ہے۔
میٹابولک ڈیکوڈنگ: تجرباتی تلاش سے لے کر ذہین پیش گوئی تک
2020 میں گوراکی کی ٹیم کے ذریعہ ایک اہم مطالعہجرنل آف میڈیکل کیمسٹریپروٹیک میٹابولزم کے پیچیدہ زمین کی تزئین کا انکشاف کیا: لنکر کی ترتیب ، لیگنڈ استحکام ، اور مقامی سختی جیسے عوامل ایک ساتھ ایک پیچیدہ میٹابولک نیٹ ورک تشکیل دیتے ہیں۔
مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ لنکر کی لمبائی کو مختصر کرنا یا سخت ساختی اکائیوں (جیسے بائفنائل گروپس) متعارف کروانا میٹابولک استحکام کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے۔ یہ تلاش اوپٹڈمیٹ منشیات کی پیش گوئی پلیٹ فارم (شکل 4) کی الگورتھمک کٹوتیوں کے ساتھ انتہائی مطابقت رکھتی ہے۔ یہ پلیٹ فارم میٹابولک استحکام ، میٹابولائٹس اور ان کے تناسب جیسے کلیدی پیرامیٹرز کی پیش گوئی کرنے کے لئے گہری سیکھنے کے ماڈلز کا استعمال کرتا ہے۔
چترا 4۔ آپٹڈمیٹ پلیٹ فارم کے ذریعہ لنکر ساختی اصلاح کے لئے میٹابولک استحکام کی پیش گوئی
کمپاؤنڈ انووں کی ایک نئی کلاس کے طور پر ، پروٹیک انووں کی میٹابولک مصنوعات ان کے انفرادی اجزاء سے نمایاں طور پر مختلف ہیں۔ مثال کے طور پر ذیل میں شکل 5 میں دکھائے جانے والے انو کی میٹابولزم لینے سے ، ادب کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ پروٹیکس کی میٹابولک مصنوعات بنیادی طور پر لنکر میں مرکوز ہیں۔ آپٹڈمیٹ منشیات کی پیشن گوئی پلیٹ فارم کا استعمال کرتے ہوئے ہماری پیش گوئیاں بڑے پیمانے پر ادب کے نتائج کے مطابق ہیں ، اور نتائج کو شکل 6 میں دکھایا گیا ہے۔
چترا 5۔ ہدف پروٹیک سالماتی ڈھانچے کا اسکیمیٹک ڈایاگرام۔
چترا 6۔ اوپٹڈمیٹ منشیات کی پیشن گوئی پلیٹ فارم کے پیشن گوئی کے نتائج۔
