Daiichi Sankyo's EZHARMIA (Valemetostat, valmetostat) (DS-3201, DS-3201b) کو حال ہی میں جاپان میں ریفریکٹری لیوکیمیا اور لمفیٹک کینسر کے علاج کے لیے منظور کیا گیا تھا، جو EZH1/2 کا پہلا دوہری روکنے والا بن گیا ہے۔ ریگولیٹری منظوری
Valmetostat، EZH1/2 کا ایک فرسٹ کلاس ڈوئل انحیبیٹر، T-cell اور B-cell lymphomas دونوں میں سرگرمی دکھاتا ہے، جس سے یہ لیمفوما کی دوائیوں میں نمایاں ہے، کیونکہ اکثریت صرف ایک یا دوسرے کا علاج کرتی ہے۔ کلینیکل ٹرائلز سے پتہ چلتا ہے کہ والمیٹوسٹیٹ نے 48 فیصد مریضوں میں ٹیومر کو سکڑ دیا، بشمول 20 فیصد جن میں علاج کے بعد کینسر کی کوئی علامت نہیں تھی۔
چین میں، HH2835، ایک ہی ہدف کو نشانہ بنانے والی ایک گھریلو دوا، چین اور امریکہ دونوں میں کلینیکل ٹرائلز سے گزر رہی ہے۔ یہ دوا EZH1/2 کا ایک ناول، انتہائی موثر اور مخصوص دوہری روکنے والا ہے جسے Haihe Biology اور Shanghai Institute of Materia Medica، چائنیز اکیڈمی آف سائنسز نے مشترکہ طور پر تیار کیا ہے۔ فی الحال، یہ چین میں طبی تحقیق کے لیے استعمال ہونے والا واحد EZH روکنے والا ہے۔ ایپی جینیٹک دوائیں شاید ناواقف لگیں، لیکن ان کا 50 سال سے زیادہ عرصے سے مطالعہ کیا جا رہا ہے۔
ایپی جینیٹکس کیا ہے؟
ایپی جینیٹکس ایک تصور ہے جو جینیات سے مطابقت رکھتا ہے۔ ایپی جینیٹکس کی تعریف "ریگولیٹری کوڈ کے طور پر کی گئی ہے جو جین کے اظہار کا تعین کرتا ہے اور جینوم کی ترتیب کو تبدیل کیے بغیر مستحکم طور پر وراثت میں مل سکتا ہے"۔ Chromatin سنکشیپن، آرام دہ ڈھانچے کی تشکیل، اور کھلی اور بند ریاستوں کے درمیان منتقلی خود DNA ترتیب سے باہر ایک ریگولیٹری میکانزم فراہم کرتی ہے، یعنی ایپی جینیٹک ریگولیشن۔
ٹیومر کے خلیے عام طور پر آنکوجین ایکسپریشن پروگراموں کو چالو کرنے کے لیے ایپی جینیٹک ریگولیٹری میکانزم کا استعمال کرتے ہیں۔ جینیاتی تبدیلیوں کے برعکس، ایپی جینیٹک تبدیلیاں الٹ سکتی ہیں اور ہمارے ڈی این اے کی ترتیب کو تبدیل نہیں کرتی ہیں، لیکن یہ ہمارے جسم کے ڈی این اے کی ترتیب کو پڑھنے کے طریقے کو تبدیل کر سکتی ہیں۔ Chromatin کینسر کے علاج کے پہلے اہداف میں سے ایک ہے۔ 1970 کی دہائی کے اوائل میں، سائنسدانوں نے ڈی این اے میتھیلیشن کے ساتھ مل کر کرومیٹن کو تبدیل کرنے والی تفریق والی دوائیں ڈیزائن کرنا شروع کر دیں۔
جبکہ چینی جڑی بوٹیوں کی ادویات، خوراک اور مشروبات سمیت مختلف ذرائع سے مرکبات، بیماری کے روگجنن کے دوران ایپی جینوم اور جین کے اظہار کو متاثر کرنے والے میکانزم کے ذریعے صحت کے لیے فائدہ مند اثرات مرتب کرتے ہیں۔ نام نہاد ایپی جینیٹک "قارئین"، "مصنفین" اور "مٹانے والوں" کو نشانہ بنا کر کیمیکل کینسر کے خلیوں اور قبل از وقت کے مراحل میں غیر معمولی ایپی جینومک دستخطوں کو ریورس کر سکتے ہیں۔ اس طرح، اس طرح کی دوائیں روک تھام یا علاج/علاج کی حکمت عملیوں کے ذریعے کینسر کو روکنے کا راستہ فراہم کرتی ہیں۔ زیادہ تر پچھلے مطالعات میں مصنفین (مثلاً، ہسٹون ایسٹیل ٹرانسفریز) اور صاف کرنے والوں (مثلاً، ہسٹون ڈیسیٹیلیسز) پر توجہ مرکوز کی گئی ہے، جس میں ایپی جینیٹک قارئین (مثلاً، ہسٹون میتھل ٹرانسفریز) پر کم توجہ دی گئی ہے۔
یہ 2012 تک نہیں ہوا تھا کہ مشہور جین "سوئچ مالیکیول" JQ1 کو ہارورڈ کے سائنسدان جون کیو کے ذریعہ ترکیب کیا گیا تھا جسے ایک ایپی جینیٹک "ریڈر" روکنے والے کے طور پر تیار کیا گیا تھا، جس نے منتخب طور پر BET فیملی ممبر BRD4 کو نشانہ بنایا تھا۔ JQ1 کو واحد ایجنٹ کے طور پر استعمال کرتے ہوئے یا دیکھ بھال کے معیار کے ساتھ مل کر کلینیکل ٹرائلز نے اینٹی ٹیومر افادیت کو ظاہر کیا ہے، لیکن زہریلا یا منشیات کے خلاف مزاحمت کے خدشات کے لیے ایپی جینیٹک سے متعلقہ اہداف کو نشانہ بنانے والی اگلی نسل کی دوائیوں کی مزید ترقی کی ضرورت ہے۔
ایپی جینیٹک منشیات کی نشوونما کی حکمت عملی
ڈاکٹر جون کیو نے حال ہی میں جرنل آف میڈیسنل کیمسٹری کے "ایپی جینیٹکس 2022" کے خصوصی شمارے میں ایک جائزہ شائع کیا، جس میں ایپی جینیٹک قارئین کے لیے گزشتہ پانچ سالوں میں ہسٹون میتھل ٹرانسفریز (HMTs) کو نشانہ بنانے والے منشیات کے ڈیزائن کی مختلف حکمت عملیوں پر تبادلہ خیال کیا گیا، بشمول نان کوولنٹ انحیبیٹرز، covalent inhibitors, PROTACs inhibitors, وغیرہ۔ ہسٹون میتھل ٹرانسفریز (HMTs) کا غیر معمولی اظہار کینسر سے متعلق جینومک پروٹین کی غیر معمولی میتھیلیشن کا باعث بن سکتا ہے، اس طرح ٹیومرجینیسیس کو فروغ دیتا ہے۔ ہسٹون میتھل ٹرانسفریز کیموتھراپیٹک مزاحمت اور مدافعتی محرک سے وابستہ ہیں، جو ان انزائمز کو ممکنہ علاج کے اہداف بناتے ہیں، اور ان پروٹینوں کے چھوٹے مالیکیول کو نشانہ بنانا کینسر کے علاج میں نئی دوائیوں کی نشوونما کے لیے راستے فراہم کرتا ہے۔
ہسٹون میتھل ٹرانسفریز (HMTs) کو دو گروپوں میں درجہ بندی کیا گیا ہے: لائسین میتھل ٹرانسفریز (KMTs) اور ارجنائن میتھل ٹرانسفریز (PRMTs)۔ KMTs کی بے ضابطگی کو کئی بیماریوں کی وجوہات سے جوڑا گیا ہے، جن میں کینسر، دماغی صحت کی خرابی، اور نشوونما کے عوارض شامل ہیں۔ KMTs کو سیٹ پر مشتمل ڈومینز اور غیر SET ڈومینز میں تقسیم کیا جا سکتا ہے۔ SET ڈومین ہسٹون میتھل ٹرانسفریز کا ایک اہم ڈومین ہے، جو میتھل ٹرانسفریز کی انزیمیٹک سرگرمی کے لیے ذمہ دار ہے، بشمول SUV39، SET1، SET2، EZH (EZH1 اور EZH2 کی مارکیٹنگ کی گئی ہے)، RIZ (PRDM، SMYD، SUV420) اور دیگر خاندان۔ تاہم، SET ڈومین کے بغیر چند پروٹین ہیں، جیسے DOT1L پروٹین۔ DOT1L ایک ہسٹون میتھل ٹرانسفریز ہے جو ہسٹون H3K79 پوزیشن کو نشانہ بنانے کے لیے جانا جاتا ہے۔ پچھلی دہائی کے دوران، ہسٹون میتھیلیشن اور ایپی جینیٹک ریگولیشن میں شامل KMT کو نشانہ بنانے والی دوائیں تیار کرنے میں اہم پیش رفت ہوئی ہے۔ ان میں سے پہلا روکنے والے، tazemetostat، 2020 میں اپیتھیلیئڈ سارکوما اور follicular lymphoma کے علاج کے لیے منظور کیا گیا تھا اور اس وقت چین میں فیز 3 کلینیکل ٹرائلز میں ہے۔
فی الحال، ستنداریوں میں PRMTs کی نو اقسام کی شناخت کی گئی ہے۔ ان کی اتپریرک سرگرمیوں کے مطابق، انہیں تین قسموں میں تقسیم کیا جا سکتا ہے: ارجنائن کی مونو میتھیلیشن (MMA)، غیر متناسب میتھیلیشن (ADMA) یا ارجنائن کی ہم آہنگی dimethylation (SDMA)۔ قسم I PRMTs (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6, اور PRMT8) مونو یا غیر متناسب ڈائیمتھلیٹڈ ارجنائن (ADMA) پیدا کرتے ہیں، قسم II PRMTs (PRMT5 اور PRMT9) مونو یا ہم آہنگی سے dimethylated arginine (SDMA) پیدا کرتے ہیں۔ Ⅲ PRMT7 ٹائپ کریں، تاہم، صرف MMA پیدا کرتا ہے۔ کینسر کی مختلف اقسام میں PRMT خاندان کے افراد کی بڑھتی ہوئی اہمیت کی وجہ سے، نئی دوائیوں کی پائپ لائن میں PRMT خاندان کے افراد کو نشانہ بنانے والے متعدد منتخب روکنے والے ہیں۔ PRMT4، PRMT5، اور PRMT7 تیزی سے امید افزا علاج کے اہداف بن گئے ہیں، کیونکہ ان پروٹینوں کی حد سے زیادہ اظہار اور بے ضابطگی ٹھوس اور خون کے کینسر کی ایک حد میں ٹیومرجینیسیس کو فروغ دینے کے لیے رپورٹ کی گئی ہے۔ ان انزائمز کو نہ صرف مونو تھراپی کے اہداف کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے بلکہ منشیات کے خلاف مزاحمت پر قابو پانے اور مدافعتی ردعمل کو بڑھانے کے لیے مشترکہ حکمت عملیوں میں بھی استعمال کیا جا سکتا ہے۔
EZH2، DOT1L، اور متعدد PRMT خاندان کے افراد کو نشانہ بنانے والے متعدد روکنے والے کامیابی سے تیار ہو چکے ہیں یا کلینیکل ٹرائلز میں ہیں۔ مثال کے طور پر، Epizyme کا DOT1L inhibitor pinometostat (EPZ-5676) کلینیکل ٹرائلز میں داخل ہوا، لیکن اس کی طبی سرگرمی زیادہ نہیں تھی۔ G9A inhibitor EZM8266، PRMT5 inhibitor، وغیرہ۔
چین میں شنگھائی یونیورسٹی آف سائنس اینڈ ٹیکنالوجی کے ذریعہ غیر نیوکلیوسائیڈ DOT1L روکنے والے DC_L11 کی بھی اطلاع دی گئی۔ روکنے والوں کی کمی پر قابو پانے کے لیے، HMT کو نشانہ بنانے والے متعدد PROTAC inhibitors کی حال ہی میں اطلاع دی گئی ہے: مثال کے طور پر، EZH2-مخصوص ProTACs کی ایک سیریز CRBN بائنڈر تھیلیڈومائڈ کو EZH2 inhibitors GSK126 اور EPZ648 کے ساتھ ملا کر تیار کی گئی تھی۔ Tazemetostat)، جو SAM کی ساخت کی نقل کرتا ہے۔ Gsk126-پر مبنی ڈپریشن EZH2 روکنے والوں کے مقابلے EED اور SUZ12 کو کم کرنے کی زیادہ صلاحیت رکھتے تھے، اور اس کے علاوہ، EZH2 کا مکمل انحطاط اس کے آنکوجینک فنکشن کو ختم کرنے کے لیے دکھایا گیا، جس میں میتھیلیشن میں کمی بھی شامل ہے، یہ ایک ایسا کارنامہ ہے جو موجودہ EZH2 روکنے والوں نے حاصل نہیں کیا ہے۔
نتیجہ
HMT کو نشانہ بنانے والے چھوٹے مالیکیول انابیٹرز اور ڈپریسنٹ نے کینسر کے علاج کی بڑی صلاحیت ظاہر کی ہے، اس کا ثبوت کلینیکل ٹرائلز کے ترقی کے مرحلے میں داخل ہونے والے روکنے والوں کی تعداد، کیموبیولوجیکل طریقوں میں مسلسل ترقی، اور بیماری میں HMT کے کردار میں بڑھتی ہوئی سائنسی دلچسپی سے ہوتا ہے۔ کہ ریاستیں اور منشیات کے ردعمل کے ثالث ان مرکبات کی مزید ترقی اور تطہیر کا باعث بنیں گے۔
ایک ہی وقت میں، ہائی تھرو پٹ کمپاؤنڈ اسکریننگ پلیٹ فارمز کی پیشرفت اور بڑھتی ہوئی دستیابی نے پہلے سے موجود ممکنہ HMT سلیکٹیو انحیبیٹرز کی حد کو بہت بڑھا دیا ہے۔ اس کے علاوہ، کمپیوٹیشنل کیمسٹری کے طریقوں، بشمول کرسٹل ڈھانچے اور مالیکیولر ڈاکنگ کا استعمال، نے منشیات کی دریافت کے لیے مزید ٹولز فراہم کیے ہیں۔
ایچ ایم ٹی کے ٹارگٹڈ کمپاؤنڈ ڈویلپمنٹ میں دلچسپ پیشرفت کے باوجود، مجموعی طور پر ایپی جینیٹک ترمیم کی تحقیقات کناز انحیبیٹرز اور روایتی کیموتھراپی کے مقابلے کمپاؤنڈ تاثیر کے لیے درکار وقت کے لحاظ سے کم ہیں۔ دوسری طرف، ایپی جینیٹک علاج کی پیشرفت اب بھی بنیادی طور پر ہیماتولوجیکل ٹیومر پر مرکوز ہے، اور ٹھوس ٹیومر کے لیے مزید کام کی ضرورت ہے۔
ایپی جینیٹکس کی پیدائش کو تقریباً 50 سال ہوچکے ہیں، اور اس سے متعلق تحقیق گہری سے گہری ہوتی جارہی ہے۔ اگرچہ علم میں کچھ خلا کو پُر کیا گیا ہے، لیکن مزید سوالات ابھر رہے ہیں۔ ایک اور چیلنج یہ ہے کہ زیادہ تر ایپی جینیٹک تبدیلیاں فنکشن سے محروم تغیرات ہیں، جن کا علاج مشکل ہے۔ ایپی جینیٹک دوائیں کلاسیکی کیموتھراپی، ٹارگٹڈ دوائیں، دیگر ایپی جینیٹک ادویات، اور امیون چیک پوائنٹ انحیبیٹرز کے ساتھ مل کر اکیلے کے مقابلے بہتر کام کر سکتی ہیں۔
آخر میں، ایپی جینیاتی طور پر متعلقہ پروٹین علاج کے اہداف کی ایک اہم کلاس کی نمائندگی کرتے ہیں۔ ممکنہ اہداف کی بڑی تعداد پر غور کرتے ہوئے، مثالی افادیت حاصل کرنے کے لیے منشیات کی نشوونما کے لیے منشیات کے ممکنہ اہداف کو منظم طریقے سے دریافت کرنا اور ان کی توثیق کرنا ضروری ہے۔
