امیونو تھراپی نے بڑی طبی کامیابی حاصل کی ہے، لیکن زیادہ تر مریض علاج سے مستقل طبی فائدہ حاصل کرنے میں ناکام رہتے ہیں۔ Cytotoxic T خلیات (CTLs) اینٹی ٹیومر مدافعتی ردعمل کے کلیدی اثر کرنے والے خلیات ہیں، اور وہ خاص طور پر ٹی سیل ریسیپٹر (TCR) کے پیپٹائڈ میجر ہسٹو کمپیٹیبلٹی کمپلیکس (MHC) کے ساتھ تعامل کے ذریعے ٹیومر کے خلیوں کو پہچانتے ہیں۔ اور ٹارگٹ سیلز میں اپوپٹوس پیدا کرنے کے لیے گرینزائمز۔ اس طرح، کینسر کے خلیے عام طور پر سی ٹی ایل کی ثالثی کی شناخت اور قتل سے بچنے کے لیے متعدد میکانزم تیار کرتے ہیں۔ معلوم میکانزم میں اینٹیجن پریزنٹیشن کے راستوں کی کمی اور PD-L1 اور SERPINB9 جیسے مدافعتی مالیکیولز کا اپ گریجولیشن شامل ہیں۔ اس کے علاوہ، CTLs ٹیومر کے خلیات کو مارنے کے لیے TNF اور IFN جیسی سائٹوکائنز جاری کرتے ہیں۔ تاہم، ٹیومر کے خلیے سائٹوکائن کی ثالثی سے ہونے والے قتل کو کیسے برداشت کرتے ہیں اس کے مالیکیولر میکانزم واضح نہیں ہیں۔
27 جولائی، 2023 کو، سنگھوا یونیورسٹی اسکول آف میڈیسن میں پین ڈینگ کی ٹیم، پیکنگ یونیورسٹی میں سینٹر فار کوانٹیٹیٹو بیالوجی (CQB) میں زینگ زیکسیان کی ٹیم، اور پیکنگ یونیورسٹی-سنگھوا جوائنٹ سینٹر فار لائف سائنسز، وانگ فوبنگ کی ٹیم کے تعاون سے۔ ووہان یونیورسٹی کے Zhongnan ہسپتال میں، سیل میٹابولزم کے جریدے میں ایک مقالہ شائع کیا گیا ہے جس کا عنوان ہے: ٹیومر ایروبک گلائکولائسز ٹیومر ایروبک گلائکولائسز TNF کے ذریعے T سیل کی ثالثی کے ذریعے اسٹینڈر کی ہلاکت کی حساسیت کو ماڈیول کرنے کے ذریعے مدافعتی چوری کا اعتراف کرتا ہے۔
اس تحقیق سے پتا چلا ہے کہ ٹیومر گلائکولائسز اور گلوکوز ٹرانسپورٹر 1 (Glut1) کی روک تھام سائٹوٹوکسک T سیل (CTL) کو ٹیومر کے خلیوں کی ہلاکت میں اضافہ کرتی ہے۔
میکانکی طور پر، Glut1 غیر فعال ہونے سے ٹیومر آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن لیول (OXPHOS) میں اضافہ ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں اضافی ری ایکٹیو آکسائیڈز (ROS) کی پیداوار ہوتی ہے، جو TNF کی ثالثی سیل کی موت کو فروغ دیتا ہے۔ Glut1-مخصوص روک تھام کرنے والے BAY-876 کے ذریعے ماؤس کے ٹیومر کے خلیات کی ایک قسم کو اینٹی ٹیومر امیونٹی کے لیے زیادہ حساس بنایا جا سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، CTLs میں ایک اور گلوکوز ٹرانسپورٹر پروٹین Glut3 کے اعلی اظہار کی وجہ سے Glut1 کی روک تھام کا CTL فنکشن پر نسبتاً کم اثر پڑا۔ اس طرح، Glut1 کو نشانہ بنانا ٹیومر امیونو تھراپی کے لیے ایک نیا علاج خیال فراہم کرتا ہے۔
ٹیم نے سب سے پہلے ماؤس پھیپھڑوں کے کینسر سیل لائن ایل ایل سی اور لبلبے کے کینسر سیل لائن Panc02 میں CTL-ثالثی قتل کے خلاف مزاحم جینوں کے لئے جینوم وسیع CRISPR-Cas9 اسکرین کا مظاہرہ کیا۔ اسکرین نے گلائکولائسز کو نشانہ بنانے والے کلیدی جینوں کی sgRNA کثرت میں نمایاں کمی کا انکشاف کیا، جیسے Slc2a1 (Glut1)، Gpi1، Pkm، اور Ldha، CTL کے قتل کے خلاف ٹیومر کے خلاف مزاحمت کو منظم کرنے میں ٹیومر سیل گلائیکولٹک راستے کے اہم کردار کو ظاہر کرتا ہے۔ انسانی سنگل سیل ڈیٹا اور امیونو فلوروسینس تجربات کے متعدد سیٹوں کو یکجا کرکے، یہ پایا گیا کہ ٹیومر کے خلیوں میں گلوٹ 1 کا زیادہ اظہار ہوتا ہے، جب کہ مدافعتی خلیات گلوکوز کے اخراج کے لیے Glut3 کو منتخب طور پر زیادہ اظہار کرتے ہیں۔ لہذا، تحقیقی ٹیم نے Glut1 کو ایک ممکنہ ہدف کے طور پر منتخب کیا تاکہ خاص طور پر مزید مطالعہ کے لیے ٹیومر کے خلیوں میں glycolytic راستے کو نشانہ بنایا جا سکے۔
ٹیم نے پایا کہ Glut1 دستک ڈاؤن کے نتیجے میں CTL کے قتل کے لیے حساسیت کی فینوٹائپ ٹیومر سیلز اور T سیلز کے درمیان براہ راست رابطے پر منحصر نہیں ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ Glut1 CTL سے جاری سائٹوکائن کے قتل کے لیے ٹیومر سیل رواداری کو منظم کرنے میں ملوث ہے۔ بائیو کیمیکل اور سیلولر تجربات کی ایک سیریز کے ذریعے، ٹیم نے یہ ظاہر کیا کہ Glut1 کی کمی کے نتیجے میں TNF کی وجہ سے ٹیومر سیل کی موت میں نمایاں اضافہ ہوا۔ میکانکی طور پر، Glut1 کی روک تھام نے mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) کی سطح میں نمایاں اضافہ کیا اور ری ایکٹو آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کی بڑی مقدار پیدا کی، جس کا سیل میں جمع ہونا c-Flip کی سطح کو کم کرنے کا باعث بنا، جس نے پھر TNF سے متاثرہ اپوپٹوسس کو بڑھا دیا۔
آخر میں، ماؤس ٹیومر کے مختلف ماڈلز میں، ٹیم نے پایا کہ Glut1 کو روکنے کا مدافعتی چوہوں میں ٹیومر کی نشوونما پر کوئی اثر نہیں ہوا لیکن مدافعتی چوہوں میں ٹیومر کی نشوونما کو روکتا ہے، یہ تجویز کرتا ہے کہ Glut1 کو نشانہ بنانے کا ٹیومر روکنے والا اثر میزبان کے انکولی مدافعتی نظام پر منحصر ہے۔ . اہم بات یہ ہے کہ جب TNFa ریسیپٹر ناک آؤٹ ٹیومر سیلز استعمال کیے گئے تھے، Glut1 کی روک تھام کا اثر ٹیومر کی نشوونما میں کمی کا باعث بنتا ہے اسی طرح غائب ہو جاتا ہے، ایک بار پھر یہ تجویز کرتا ہے کہ Glut1 روکنا ٹیومر TNFa راستے سے قریب سے جڑا ہوا ہے۔ ٹیم نے مزید کلینیکل ٹرائل ڈیٹاسیٹس اور امیون چیک پوائنٹ بلاکیڈ (ICB) کے ساتھ علاج کیے گئے مریضوں کے TCGA ڈیٹا بیس کا تجزیہ کیا اور پایا کہ گلائیکولٹک/گلوٹ 1 دستخط کا کم اظہار ICB کے لیے بہتر ردعمل سے وابستہ تھا۔
ایک ساتھ لے کر، یہ مطالعہ ٹیومر سیل گلائکولائسز کے ایک نئے طریقہ کار کی اطلاع دیتا ہے جو TNF-ثالثی قتل کے CTL سراو کو منظم کرنے میں ملوث ہے، اور Glut1 کو ٹیومر خلیوں کے ترجیحی گلائکولیٹک ہدف کے طور پر شناخت کرتا ہے، موجودہ علاج کے ردعمل کی شرح کو بہتر بنانے اور ناول تیار کرنے کے لیے نئی بصیرت فراہم کرتا ہے۔ امیونو تھراپی
سنگھوا یونیورسٹی اسکول آف میڈیسن کے شعبہ بیسک میڈیسن میں ڈاکٹریٹ کے طالب علم لیجیان وو اس مقالے کے پہلے مصنف ہیں۔ سنگھوا یونیورسٹی سکول آف میڈیسن کے ڈینگ پین، سینٹر فار کوانٹیٹیٹو بائیولوجی، پیکنگ یونیورسٹی کے زینگ زیکسیان، اور ووہان یونیورسٹی کے زونگنان ہسپتال کے وانگ فوبنگ شریک مصنفین ہیں۔
